Căng thẳng tăng lên giữa CBI và FBI sau khi các sự kiện tai tiếng trong quá trình hoạt động dẫn đến việc bắt giữ các đồng đảng của Red John (trong tập cuối của phần 4). Họ phải gạt bỏ sự bất hòa sang một bên để che đậy những bê bối và cùng nhau giải quyết một vụ giết người, nhưng trong cuộc đấu tranh, phá hoại và chiến thuật tạm giữ đồng đảng của Red John đe dọa gây ra một tình trạng bùng nổ.
Sau khi bị giam cầm và bị buộc tội giết người, Patrick Jane một mặt cố bảo vệ mình tại tòa án và mặt khác thì tiếp tục điều tra những bí ẩn liên quan đến Red John. Trong khi đó, Lisbon đang cố gắng thuyết phục Van Pelt cho cô lời khuyên. Một lần nữa, mọi việc đã nằm ngoài tầm kiểm soát của anh khi Jane tin rằng người đàn ông đã bị giết không phải là Red John.
Với vũ khí tối thượng là kỹ năng nói dối, đặc vụ Martin được chỉ định hoạt động ngầm tròng băng nhóm của ông trùm Dzharo. Qua nhiều thử thách, Martin ngày một thăng cấp trong tổ chức và được ông trùm tín nhiệm. Bên cạnh tình tiết hấp dẫn phim còn có những màn rượt đuổi siêu xe hoành tráng
GIVER (Giba) và một số đồng nghiệp của anh làm việc tại nơi chuyên báo thù. Một cô gái bí ẩn tên là TAKER lãnh đạo nhóm. GIVER thiếu cảm xúc cho một người. Công ty báo thù nhận các yêu cầu trả thù nhân danh khách hàng của họ. Khách hàng của họ bao gồm một người phụ nữ là nạn nhân của một cuộc hôn nhân xảo trá và gia đình của một nạn nhân bị giết bởi kẻ giết người hàng loạt.
Phần 2 của X Files sẽ giới thiệu một số các nhân vật như X - người cung cấp thông tin cho Mulder, Alex Krycek - cộng sự của Mulder sau này trở thành kẻ thù của anh và Bounty Hunter Alien - một sát thủ biến hình.